Краткое содержание

 

Баланс между свертывающей и противосвертывающей системами крови может быть нарушен при различных генетических или приобретенных дефектах. Это может привести к образованию тромбов. В данной главе Вы узнаете о заболеваниях, при которых риск тромбозов значительно повышен.

 

 

Баланс свертывающей системы организма может быть нарушен при различных генетических (наследственных) и приобретенных заболеваниях. Это может привести к образованию тромбов. Непосредственными причинами образования тромбов могут быть механические повреждения сосудистой стенки, венозный стаз (замедление тока крови), нарушения самой свертывающей системы. Эти три фактора принято называть Триадой Вирхова. Многие заболевания человека могут приводить в действие один из этих факторов. Все факторы риска венозных тромбозов могут быть отнесены к одной из этих трех категорий. Практически у каждого пациента с тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией легочной артерии имеется какое-либо нарушение свертывающей системы крови. Для наследственных нарушений свертывающей системы крови очень характерны спонтанные (без видимой причины) венозные тромбозы в молодом возрасте. Лабораторная диагностика нарушений свертывающей системы крови достаточно сложна, поэтому в клинической практике как врачам, так и пациентам сложно разобраться когда и какие анализы необходимо проводить и как интерпретировать результаты. В этой главе обсуждаются наиболее частые нарушения свертывающей системы.

 

Что такое D-димер?

 

После образования тромба, в организме запускаются процессы, которые приводят к постепенному его растворению - фибринолизу. В результате, в кровь начинают поступать продукты растворения тромба, одним из которых и является D-димер. В реальности D-димер не является фактором риска тромбообразования, однако уровень его повышается при венозном тромбозе или тромбоэмболии легочной артерии. Определение уровня D-димера проводится для того чтобы исключить (узнать есть или нет) венозный тромбоз в тех случаях, когда врач лишь подозревает тромбоз и вероятность его не так высока. Если уровень D-димера в норме, тромбоза глубоких вен нет. Однако, если уровень D-димера повышен, тромбоз может быть, а может и нет. Это связано с тем, что D-димер может повышаться не только при тромбозах, но и после различных хирургических вмешательств, кровотечений, травм, во время беременности, при онкологических заболеваниях, артериальном тромбозе.

 

Нарушения свертывающей системы крови

 

Все нарушения свертывающей системы можно разделить на 2 большие группы:

Группа 1: недостаточное действие антикоагулянтных факторов (противосвертывающей системы)Группа 2: повышение уровня факторов тромбообразования

 

К первой группе относятся дефицит антитромбина III, протеинов С и S. Ко второй группе - резистентность к активированному протеину С (мутация V фактора Лейден), мутация гена, кодирующего протромбин G20210A, повышение уровня VIII, IX, XI факторов.

Нарушения, относящиеся к первой группе встречаются реже, однако они с большей вероятностью приводят к тромбозам, по сравнению с нарушениями 2 группы. Как правило, пациенты, с нарушениями свертываемости 1 группы первый тромбоз переносят в молодом возрасте, затем, он может повторяться вновь, также характерна семейная предрасположенность, различные тромбозы могут быть у родственников.

 

Нарушения свертывающей системы 1 группы:

НЕДОСТАТОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТИКОАГУЛЯНТНЫХ ФАКТОРОВ

 

Дефицит Антитромбина III

Антитромбин - это вещество, вырабатывающееся в организме человека, препятствующее образованию тромбов в кровеносной системе. Найдено более 100 различных генных мутаций, при которых наблюдается дефицит антитромбина. Это заболевание передается по аутосомно-доминантному типу. То есть, если у одного из родителей имеется дефицит антитромбина, а у другого нет, то болезнь все равно передается ребенку.

Частота

Дефицит антитромбина встречается у 0,07-0,2% людей в общей популяции, и у 0,5-8% у людей, перенесших венозный тромбоз.

 

Диагностика

Количество антитромбина определяют методами лабораторной диагностики. Анализ крови на антитромбин следует проводить не раньше чем через 3 месяца после венозного тромбоза, и не ранее чем через 5 месяцев после отмены лекарств, влияющих на свертываемость (антикоагулянтов и антиагрегантов). Также уровень антитромбина крови может изменяться при некоторых других заболеваниях или состояниях, это необходимо учитывать.

 

Каков риск тромбоза при дефиците антитромбина?

Дефицит антитромбина - это серьезный фактор риска. По сравнению с другими людьми, у лиц с дефицитом этого фактора риск венозного тромбоза повышен в 5-50 раз. У большинства из них первый тромбоз происходит в возрасте до 30 лет. Считается также, что у таких пациентов повышен и риск артериальных тромбозов, однако, четких подтверждений этого факта пока нет.

 

Лечение

Пациенты с дефицитом антитромбина резистентны к лечению гепарином, поскольку он действует опосредованно через антитромбин. Гепарин - это антикоагулянт, который применяется чаще других подобных препаратов, однако пациенты с дефицитом антитромбина должны получать другие препараты. Помимо других антикоагулянтов, может быть назначен препарат антитромбина для внутривенного вливания. Как правило, если пациент с дефицитом антитромбина перенес тромбоз, антикоагулянтная терапия назначается пожизненно.

 

Дефицит протеина С

 

Протеин С - это натуральный антикоагулянт, вырабатывающийся в печени. В случае образования тромба, протеин С активируется, и вместе с протеином S участвует в остановке процесса тромбообразования. Дефицит этого фактора приводит к нарушению свертываемости и формированию патологических тромбов.

 

Частота

Дефицит протеина С встречается у 0,4% в популяции, и у 4% пациентов с венозными тромбозами.

 

Диагностика

Диагностика лабораторная. Анализ на протеин С следует проводить спустя 2-4 недели после отмены Варфарина. Некоторые факторы могут снижать уровень протеина С - формирование новых тромбов, низкий уровень витамина К, болезни печени, тяжелые инфекции (сепсис), почечная недостаточность, состояние после операции или после химиотерапии, массивное кровотечение. Если на фоне острого тромбоза уровень протеина С нормальный, то дефицит этого фактора можно исключить, причина тромбоза другая. С другой стороны, если тромбоз произошел недавно и в крови определяется низкий уровень протеина С, диагноз дефицит протеина С поставить однозначно нельзя, необходимо повторно пройти диагностику после того, как тромбы рассосутся.

 

Каков риск тромбоза при дефиците протеина С?

Риск тромбоза у людей с дефицитом протеина С повышен в 3 раза. К 40 годам более половины из них перенесет венозный тромбоз. На частоту артериальных тромбозов дефицит протеина С не влияет.

 

Лечение

Если у пациента с дефицитом протеина С никогда не было венозного тромбоза, постоянное лечение не назначается. Лекарственные препараты для профилактики тромбозов назначаются лишь перед операцией или в других ситуациях, когда вероятность тромбозов повышена. Если пациент перенес тромбоз, то назначается постоянное лечение. При дефиците протеина С очень важно назначать быстродействующие антикоагулянты (гепарин) перед назначением Варфарина, который является пероральным антикоагулянтом. Если сразу назначить Варфарин, то риск тромбозов в первые несколько дней, может даже возрастать. Поэтому лечение начинают с низкомолекулярных гепаринов, затем добавляют Варфарин, а спустя 5-7 дней их совместного применения, гепарины отменяют.

 

Дефицит протеина S

 

Протеин S действует совместно с протеином С, контролируя процессы тромбообразования в организме. Низкий уровень этого протеина проявляется также как и дефицит протеина С.

 

Частота

Дефицит протеина S встречается у 0,2% людей в общей популяции, и у 5% пациентов, перенесших венозный тромбоз.

 

Диагностика

Диагностика основана на лабораторных тестах. Однако, трудности постановки диагноза связаны с тем, что уровень протеина S может изменяться при некоторых состояниях. Он снижается, если пациент принимает Варфарин, контрацептивы, также протеин S снижен при беременности, болезнях печени, нефротическом синдроме, при тромбозах. Если при тромбозе уровень протеина S в норме, значит его дефицит можно исключить. Однако если уровень его снижен, то для подтверждения диагноза анализ следует сдать пройти повторно через 2-4 недели после отмены Варфарина.

 

Каков риск тромбоза при дефиците протеина S?

Риск тромбозов у людей с дефицитом протеина S повышен, однако точных данных нет, так как этот дефект встречается не часто. По некоторым данным риск тромбозов повышен в 10 раз. На частоту артериальных тромбозов дефицит протеина S не влияет.

 

Лечение

Так же как и дефиците протеина С, если в анамнезе не было тромбозов, лечение назначается профилактически только в ситуациях с повышенных риском тромбоза, например, перед хирургической операцией. В случае тромбоза назначаются гепарины, затем непрямые пероральные антикоагулянты (Варфарин).

 

Нарушения свертывающей системы 2 группы:

ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ ФАКТОРОВ ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ

 

Резистентность к активированному протеину С/мутация V фактора Лейден

 

Активированный протеин С взаимодействует с V фактором свертывающей системы, в результате чего процесс тромбообразования останавливается. Этот процесс нарушается если V фактор резистентен к активированному протеину C. В результате, процесс тромбообразования выходит из под контроля. Чаще всего такая резистентность V фактора связана с мутацией гена, кодирующего этот белок. Эта мутация называется мутацией Лейден. Лейден - город в Нидерландах, где работала группа ученых, впервые описавших эту мутацию.

 

Частота

Мутация V фактора Лейден - самое частое наследственное нарушения свертывающей системы. Встречается у 5% населения в общей популяции и у 10-20% пациентов, перенесших венозный тромбоз.

 

Диагностика

Диагноз основывается на данных генетического анализа.

 

Каков риск тромбоза у людей с мутацией Лейден?

Резистентность к активированному протеину С - довольно слабый фактор риска тромбозов. Риск получить тромбоз у людей с гетерозиготной формой мутации в 3-7 раз выше чем в общей популяции. Тромбоз случается лишь у 10% пациентов с гетерозиготной формой. При гомозиготной форме риск повышен в 50-100 раз. Также риск значительно повышен если имеются и другие факторы риска, такие как прием пероральных контрацептивов, заместительная гормональная терапия, беременность. Резистентность к активированному протеину С может повышать риск привычной невынашиваемости беременности, осложнениями в родах. У таких пациентов хуже результаты трансплантации почки. Данные о риске артериальных тромбозов при данной аномалии отсутствуют.

 

Дефекты протромбина; Мутация 20210А

 

Это мутация гена, кодирующего протромбин, белок, участвующий в процессе образования тромбов. У людей с этой мутацией содержание протромбина в крови повышено, соответственно и риск формирования тромбов выше.

 

Частота

Это второе по частоте нарушение свертывающей системы встречается у 2-3% населения. У людей, перенесших венозный тромбоз, данную мутацию обнаруживают в 5-10% случаев. Диагностика Диагноз основывается на данных генетического анализа, который можно проводить и в острую стадию тромбоза и на фоне приема антикоагулянтов.

 

Каков риск тромбоза при мутации 20210А?

Риск тромбоза при данной аномалии не так высок, в 2-3 раза выше, чем в общей популяции. Около половины случаев тромбозов при этой мутации случается после больших операций, травм, во время беременности, длительной иммобилизации или лечения эстрогенами. Риск артериальных тромбозов не повышен.

 

Повышенное содержание факторов свертывания в крови

 

К тромбозам может привести повышенное содержание V, VII, VIII, IX, X и XI факторов свертывания.

 

Диагностика

Диагностика лабораторная. Интерпретировать данные не просто, поскольку на уровень факторов свертывания влияют многие факторы, такие как дефицит витамина К, истощение, болезни печени и желчевыводящих путей, прием контрацептивов, беременность, повышенный уровень холестерина, ожирение, возраст, стресс, хронические воспалительные заболевания, физические нагрузки. Клиническое значение имеет персистирующее повышение факторов свертывания крови.

 

Каков риск тромбоза?

Повышенное содержание V и VII факторов ассоциируется с артериальными тромбозами. В то время как повышение уровня VIII, IX и XI факторов может привести к венозным тромбозам. Особенно четко прослеживается связь венозных тромбозов с повышением содержания VIII фактора свертывания.

 

Гипергомоцистеинемия

 

Гипергомоцистеинемия - врожденное или приобретенное повышение уровня гомоцистеина. Гомоцистеин - это одна из аминокислот, которые являются строительным материалом различных белков. Приобретенная гипергомоцистеинемия может возникать при заболеваниях почек, дефиците фолатов или витаминов B6 и В12. Врожденная гипергомоцистеинемия является результатом мутации генов, кодирующих белки, которые должны разрушать гомоцистеин. Такими белками являются метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR), цистатион В синтетаза (CBS) или метатион синтетаза. Различные дефекты этих генов могут приводить к гипергомоцистеинемии, состоянию, при котором повышен риск как артериальных, так и венозных тромбозов.

 

Частота

Около 50% людей в общей популяции имеют одну из мутаций, влияющих на метаболизм гомоцистеина. Однако уровень гомоцистеина не всегда повышается.

 

Диагностика

Диагностика базируется на определении уровня гомоцистеина в крови. Гомоцистеин может быть повышен в течении нескольких месяцев после венозного тромбоза, поэтому этот анализ следует сдавать через 4-6 месяцев после начала заболевания.

 

Каков риск тромбоза?

При гипергомоцистеинемии повышен риск как венозных, так и артериальных тромбозов. Является ли гомоцистеин причиной тромбоза или всего лишь маркером точно не установлено. Уровень гомоцистеина может быть снижен за счет приема некоторых лекарств, однако вероятность тромбоза при этом не изменяется.

 

Лечение

Назначаются курсы лечения препаратами Фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12. Как именно действует такое лечение изучено недостаточно.

 

Другие нарушения свертывающей системы

 

Существуют и другие врожденные нарушения свертывающей системы, которые пока недостаточно изучены. Если у пациента случается венозный тромбоз и причину установить не удается, вполне возможно, что у пациента одно из этих нарушений.

 

Антифосолипидный синдром (АФС)

 

Антифосфолипидные антитела - это антитела, вырабатывающиеся против протеинов крови, непосредственно участвующих в процессе тромбообразования (коагуляции). К этим антителам относится волчаночный антикоагулянт (люпус антикоагулянт) и антикардиолипиновые антитела. Первичным антифосфолипидный синдром называют если он развился у людей, не страдающих системной красной волчанкой или другими системными аутоиммунными заболеваниями. Вторичный антифосфолипидный синдром развивается на фоне системной красной волчанки.

 

Частота

Это заболевание встречается у 2% здоровых индивидов и у 20% пациентов с венозными тромбозами.

 

Диагностика

Диагноз выставляют на основании клинических и лабораторных данных. Антифосфолипидный сидром должен быть подтвержден лабораторно, причем антифосфолипидные антитела должны быть выявлены дважды, с разницей, как минимум, в 6 недель. Кроме того, у пациента должен быть подтвержден факт перенесенного тромбоза или осложнений во время беременности. Каков риск тромбоза? Риск тромбоза при антифосфолипидном синдроме высокий. Примерно у 1/3 пациентов с АФС в течение жизни развивается тромбоз. Чаще всего это тромбоз глубоких вен. У пациентов со вторичным АФС на фоне системной красной волчанки в 11 раз выше чем при первичном АФС. Также повышен риск артериальных тромбозов. У пациентов с системной красной волчанкой риск тромбозов повышен даже при отсутствии АФС.

 

Лечение

При впервые развившемся тромбозе на фоне АФС лечение начинают с быстродействующих антикоагулянтов (гепарин), а затем переводят на Варфарин. По одним данным, продолжительность лечения должна составлять от 12 месяцев, по другим - Варфарин следует принимать пожизненно. Пациенты с АФС не перенесшие тромбоз, должны постоянно получать Аспирин (Кардиомагнил или Тромбо Асс), однако, при наличии других факторов риска, также назначается гепарин или Варфарин.

 

Гепарин индуцированная тромбоцитопения

 

Гепарин индуцированная тромбоцитопения - это тяжелый побочный эффект лечения гепарином, в результате которого могут образовываться тромбы. Это состояние, когда организм пациента начинает вырабатывать антитела против гепарина, которые также действуют и против тромбоцитов. Тромбоциты, связанные антителами, слипаются друг с другом, в результате чего наступает тромбоз.

 

Частота

Несмотря на то, что антитела к гепарину вырабатываются у 10-20% людей, получающих гепарин, у большинства из них тромбоцитопения не развивается. Только у 1-3% пациентов, получающих гепарин в течение 5 дней развивается гепарин индуцированная тромбоцитопения. После 14 дней лечения гепарином, тромбоцитопения развивается у 6% пациентов. Низкомолекулярные гепарины (Фраксипарин, Клексан, Фрагмин) индуцируют тромбоцитопению реже.

 

Диагностика

Гепарин индуцированную тромбоцитопению следует подозревать при развитии тромбозов на фоне лечения гепарином. Снижение количества тромбоцитов в крови - признак этого осложнения. При гепарин индуцированной тромбоцитопении количество тромбоцитов начинает снижаться с 5 дня лечения гепарином и становится ниже нормы к 7-14 дню. Это типичное течение данного осложнения. Также бывает отсроченная тромбоцитопения, когда уровень тромбоцитов снижается через 20 дней после начала лечения гепарином. Быстрое начало тромбоцитопении тоже встречается, количество тромбоцитов может снизиться уже спустя 24 часа после начала лечения гепарином. Такое быстрое начало может быть у пациентов, получавших гепарин ранее.

 

Диагностика

Снижение уровня тромбоцитов на 50% или менее 100 000 является признаком развития гепарин индуцированной тромбоцитопении. Поэтому во время лечения гепарином необходимо контролировать показатели крови. Во-первых необходимо знать количество тромбоцитов в общем анализе крови, желательно также определять показатель агрегации тромбоцитов (их функции), существует также специальный тест для выявления антитромоцитарных антител. Как только появляются первые признаки тромбоцитопении, лечение гепарином должно быть прекращено.

 

Каков риск тромбоза при гепарин индуцированной тромбоцитопении?

Наиболее частое осложнение гепарин индуцированной тромбоцитопении это формирование патологических тромбов. Риск тромбоза повышен в 30 раз. Около половины пациентов с гепарин индуцированной тромбоцитопенией переносят тромбоз или умирают. Чаще всего тромбы образуются в глубоких венах нижних конечностей, тромбоэмболия также бывает довольно часто. Также могут быть артериальные тромбозы, кожные поражения развиваются в 20% случаев.

 

Лечение

Первое, что необходимо сделать - это прекратить введение гепарина. Другие антикоагулянты должны быть назначены для предотвращения тромбозов, к ним относят Лепирудин, Аргатробан и Бивалирудин. Низкомолекулярные гепарины также использоваться не должны. Когда уровень тромбоцитов вернется в норму, можно начать прием Варфарина. Пациенты, перенесшие гепарин индуцированную тромбоцитопению не должны больше получать гепарин в течение жизни.

 

Онкологические заболевания

 

Венозные тромбозы - это одно из наиболее часто встречающихся осложнений онкологических заболеваний. Легочная эмболия - это непосредственная причина смерти каждого 7 больного раком. Хирургическое лечение, химиотерапия, центральный венозный катетер, длительна иммобилизация повышает риск тромбоза.

 

Заключение

 

Известны различные факторы, повышающие риск венозных тромбозов. Некоторые из них действуют мощнее других. В тех случаях, когда причина тромбоза не ясна, необходимо заподозрить и исключить нарушения свертывающей системы крови.